Откуда берётся вопрос#
Наша компания поставляет анализаторы мочи, тест-полоски к ним и биохимические анализаторы, на которых как раз и делается альбумин мочи, поэтому свою заинтересованность обозначаем сразу. Разбор ниже устроен так, что после него часть лабораторий будет закупать у нас меньше полосок и больше реагентов, и все клинические пороги в тексте взяты из клинических рекомендаций Минздрава, а не из наших расчётов.
Ситуация, ради которой пишется статья, выглядит на рабочем месте буднично. Человек с гипертонической болезнью или сахарным диабетом второго типа приходит на диспансерный осмотр, ему назначают общий анализ мочи (в бланке он обычно называется клиническим), лаборатория отдаёт результат с отрицательным белком, и на этом обследование почек заканчивается на несколько лет. Само исследование выполнено правильно, полоска отработала штатно, и контроль качества в тот день сошёлся. Ранняя хроническая болезнь почек у этого человека при этом остаётся невыявленной, потому что величина, по которой её выявляют, лежит ниже порога чувствительности применённого метода.
- клинические рекомендации по хронической болезни почек прямо допускают полуколичественную оценку белка полоской как первичный скрининг, но требуют подтверждения количественным методом, и для альбуминурии ниже 300 мг чувствительность полоски названа низкой;
- отрицательный результат полоски (менее одного плюса) надёжен только в отношении выраженной альбуминурии выше 300 мг, то есть градации А3, и ничего не говорит о градации А2 (30–300 мг/г), с которой ранняя ХБП обычно и начинается;
- подтверждающее исследование — это отношение альбумин/креатинин в разовой (утренней) порции мочи, и по таблице 12 рекомендаций границы составляют 30 и 300 мг/г, то есть 3 и 30 мг/ммоль;
- популяционный скрининг у лиц без факторов риска рекомендации не поддерживают, а у лиц с факторами риска предписывают проводить альбуминурию и расчётную СКФ не реже одного раза в два года;
- заменять общий анализ мочи отношением альбумин/креатинин не нужно и нельзя: осадок, нитриты, глюкозурия и цвет мочи решают другие задачи, а стойкие изменения осадка сами по себе входят в перечень маркёров повреждения почек.
Дальше разбираемся по порядку. Сначала смотрим, что белковая зона полоски измеряет физически и с какого количества белка она меняет цвет. Потом берём величины, которыми формулируется диагноз хронической болезни почек, и находим разрыв между этими двумя шкалами. Из разрыва уже получается правило отбора, которое лаборатория записывает в стандартную операционную процедуру и выносит на согласование с клиницистами.
Что физически видит белковая зона полоски#
Реагентная зона на белок работает на эффекте белковой ошибки индикатора: краситель в буферной среде меняет цвет от связывания с белком, а не от химической реакции с ним, и связывается он в основном с альбумином, тогда как глобулины и лёгкие цепи иммуноглобулинов такая зона видит гораздо хуже. Метод по своему устройству полуколичественный: прибор считывает отражённый свет и раскладывает результат по нескольким ступеням шкалы. Поэтому результат и выдаётся ступенями, а не числом, а промежуточная ступень (следы) означает изменение цвета на самой границе чувствительности.
Числа по конкретному расходнику удобно посмотреть на полосках, которые мы поставляем к станциям Mindray серии EU. В инструкции по применению предел обнаружения по зоне белка записан словами о следовом количестве, без числовой величины, а диапазон измерений идёт до 3,0 г/л. Описание это на удивление точное: производитель сам не назначает белковой зоне числового порога, потому что вблизи нижней границы результат зависит от разведения мочи и от состава белка в ней.
| Зона полоски URS | Предел обнаружения | Диапазон измерений |
|---|---|---|
| Белок (PRO) | следовое количество | отр.–3,0 г/л |
| Микроальбумин (mALB), только URS-14MRQ | 30 мг/л | 10–150 мг/л |
| Креатинин (CRE), только URS-14MRQ | 0,9 ммоль/л | 0,9–26,5 ммоль/л |
* По разделу «Сведения о рабочих характеристиках» инструкции по применению на полоски URS-11MRQ и URS-14MRQ. Зоны mALB и CRE есть только на четырнадцатипараметровом исполнении, и на полосках на 11 параметров рассчитывать отношения не из чего.
Клинические рекомендации дают ту величину, которой не хватает в инструкции, и делают это через суточную экскрецию: эквивалент изменения цвета тест-полоски на один плюс или концентрация общего белка 300 мг/л в общем клиническом анализе мочи соответствует суточной экскреции белка примерно 500 мг. Это и есть цена одного плюса в бланке, и записана она в разделе 2.3 рекомендаций «Хроническая болезнь почек» (Минздрав России, идентификатор рубрикатора 469_3, действующая редакция от 2024 года).
Рекомендации в том же разделе называют по имени все распространённые способы определения общего белка в моче — различные тест-полоски, сульфосалициловый метод и другие. Все они отнесены к обладающим низкой чувствительностью и недостаточной точностью в выявлении начальных изменений экскреции альбумина, и отдельно оговорено, что автоматизированная оценка результата реакции этого не исправляет. То есть дело не в том, что полоску читают глазом, и замена визуального чтения фотометром здесь ничего не меняет: ограничение сидит в самом методе.
Отдельно стоит зона микроальбумина на четырнадцатипараметровой полоске, потому что она выглядит решением задачи и им не является. Предел обнаружения этой зоны составляет 30 мг/л при диапазоне 10–150 мг/л, и программа станции считает по зонам mALB и CRE отношение микроальбумин/креатинин. В отчёте это отношение помечается звёздочкой как параметр только для исследовательских целей. Использовать его для постановки диагноза нельзя по маркировке самого изделия, и для лаборатории это означает ровно одно: количественное отношение альбумин/креатинин делается на биохимическом анализаторе, а не на мочевой станции.
Как на самом деле ставится диагноз ХБП#
Диагноз хронической болезни почек строится на двух шкалах сразу, и ни одна из них не является строкой общего анализа мочи. Первая шкала — расчётная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, вторая — градация альбуминурии. Рекомендации требуют, чтобы каждый выявленный случай классифицировался в документации обеими сразу: стадией С1–С5 и градацией А1–А4. Персистирование при этом обязательно, то есть маркёр повреждения почек или снижение СКФ должны сохраняться не менее трёх месяцев, и однократной находки для диагноза недостаточно.
| Стадия по СКФ | Характеристика | СКФ, мл/мин/1,73 м² |
|---|---|---|
| С1 | Нормальная или высокая | >90 |
| С2 | Незначительно снижена | 60–89 |
| С3а | Умеренно снижена | 45–59 |
| С3б | Существенно снижена | 30–44 |
| С4 | Резко снижена | 15–29 |
| С5 | Терминальная почечная недостаточность | <15 |
* Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек», Минздрав России, идентификатор 469_3, раздел 2, таблица 10. Стойкое снижение СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² в течение трёх и более месяцев считается основанием для диагноза само по себе, даже при отсутствии любых других маркёров повреждения.
Вторая шкала для нашего разговора важнее, потому что именно она измеряется в моче и именно её общий анализ мочи не покрывает. Градации альбуминурии заданы в рекомендациях двумя способами — по суточной экскреции в таблице 7 и по отношению альбумин/креатинин в таблице 10, — и оба набора границ полезно держать в одной таблице, потому что бланки разных лабораторий приходят то в одних единицах, то в других.
| Градация | Характеристика | ACR, мг/г | ACR, мг/ммоль | Суточная экскреция, мг |
|---|---|---|---|---|
| А1 | Оптимальная или незначительно повышена | <30 | <3 | <10–29 |
| А2 | Умеренно повышена | 30–300 | 3–30 | 30–299 |
| А3 | Резко повышена | >300 | >30 | 300–1999 |
| А4 | Нефротическая | >2200 | >220 | ≥2000 |
* Те же клинические рекомендации 469_3: таблица 7 раздела 1.5 (суточная экскреция в миллиграммах) и таблицы 10 и 12 раздела 2 (отношение альбумин/креатинин). Градация А3 примерно соответствует суточной протеинурии 0,5 г и выше, А4 — суточной протеинурии 3,5 г и выше.
Дальше эти две шкалы сводятся в таблицу риска, и она объясняет, зачем вообще нужна градация альбуминурии у человека с нормальной фильтрацией. При стадии С1 и градации А1 риск неблагоприятных исходов низкий, при той же стадии С1 и градации А2 он уже умеренно повышенный, а при С1 и А3 — высокий. То есть человек с нормальной СКФ и с альбуминурией попадает в категорию высокого риска смерти, сердечно-сосудистых событий и прогрессирования болезни почек. Ровно этого пациента общий анализ мочи и пропускает, и пропускает он его не по ошибке лаборатории, а по устройству метода.
Стоит заметить, что рекомендации отдельно снимают с креатинина крови роль самостоятельного индикатора. У пациентов с известной ХБП и при первичной диагностике использовать концентрацию креатинина для оценки функции почек не рекомендуется, но требуется, чтобы каждое её определение сопровождалось расчётом СКФ. Для лаборатории это техническая настройка информационной системы, а не клиническое решение, и разбор самой формулы вместе с таблицами по возрасту у нас лежит в отдельных материалах про креатинин и скорость клубочковой фильтрации.
Где именно проходит разрыв между полоской и градацией#
Рекомендации не отвергают полоску, и это первое, что нужно уяснить перед разговором с клиницистами. Полуколичественное определение альбумина или белка в моче тест-полосками либо в составе общего клинического анализа мочи рекомендовано для первичного скрининга ХБП у ранее необследованных лиц с подозрением на неё, с уровнем убедительности A. Но рекомендовано оно с последующим подтверждением результатов количественными методами.
Точная граница надёжности сформулирована там же, в разделе 2.3, и она несимметрична. Негативный результат теста на белок мочи с помощью индикаторной полоски (менее одного плюса) имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в общей популяции с небольшой вероятностью невыявления существенной альбуминурии выше 300 мг. А для случаев с альбуминурией ниже 300 мг тест-полоски на белок мочи имели низкую чувствительность (именно для ранних стадий ХБП) и высокий уровень ложноположительных результатов. Отсюда получается вещь, которую полезно проговаривать вслух: отрицательная полоска исключает градацию А3, но не исключает градацию А2, а начальный диабетический и гипертонический нефросклероз живёт как раз в А2.
| Метод | А1 (норма или начальное повышение) | А2 (умеренное повышение) | А3 (выраженное) | А4 (нефротическое) |
|---|---|---|---|---|
| Тест-полоски | – или ± | ± или + | + или ++ | +++ |
| ACR, мг/ммоль | <3 | 3–30 | >30 | >220 |
| ACR, мг/г | <30 | 30–300 | >300 | >2200 |
| PCR, мг/г | <150 | 150–500 | >500 | >3000 |
| Суточная потеря белка, г | <0,15 | 0,15–0,5 | >0,5 | >3,5 |
* Таблица 12 раздела 2.3 клинических рекомендаций 469_3, сравнение методов оценки альбуминурии и протеинурии. Примечание к таблице в самом документе оговаривает, что соотношение между методами приблизительное и зависит от ряда факторов, а ориентировочные данные по протеинурии приведены для методов на основе пирогаллолового красного или бензетония хлорида.
Вся суть спора помещается в одну клетку этой таблицы: в градации А2 полоска показывает «± или +», то есть у части таких пациентов она даёт результат, неотличимый от нормы, и различить их между собой невозможно, пока не сделано количественное исследование. Причём ложноотрицательный результат в разбавленной моче рекомендации называют прямо и относят к основным проблемам полуколичественных методов при персонифицированном применении. Разбавленная моча в реальном потоке — не редкость, а очень обычная вторая или третья порция дня.
Есть и второй, менее очевидный механизм, из-за которого не спасает даже очень чувствительный количественный метод определения общего белка. При низких концентрациях общего белка мочи заметный вклад дают белки канальцевой секреции, а точность анализа падает. В итоге увеличение потери альбумина с мочой выше нормы бывает очевидным при отсутствии измеримого прироста общей потери белка. То есть акцент на альбумин вместо общего белка сделан в рекомендациях не из любви к дорогому реагенту, а потому что изменение экскреции альбумина появляется гораздо раньше изменений протеинурии.
Ложноположительный результат встречается здесь так же часто, как ложноотрицательный, и рекомендации называют высокий уровень ложных плюсов второй причиной обязательного количественного подтверждения. Практически это значит, что следы белка в бланке — не повод для нефрологического диагноза и не повод для тревоги пациента, а повод сделать отношение альбумин/креатинин и получить число. Заканчиваться такое подтверждение может в обе стороны, и примерно в половине разбираемых случаев оно закрывает вопрос, а не открывает.
Правило назначения ACR: кому, как часто и вместо чего#
Первое, что рекомендации говорят про скрининг, — это ограничение, и его удобно ставить в начало правила, потому что оно снимает подозрение в том, что лаборатория расширяет объём исследований ради объёма. Популяционный скрининг ХБП у лиц без факторов риска в обычной клинической практике не рекомендован (уровень убедительности B) в связи с низкой эффективностью такого подхода и для экономии ресурсов. Данные о том, что вероятность выявления растёт при комбинации факторов риска, приводятся там же.
Второе положение задаёт периодичность. Врачам всех специальностей рекомендовано регулярно, но не реже одного раза в два года, проводить диагностику на основе исследования альбуминурии либо протеинурии и расчётной СКФ у лиц с факторами риска ХБП. Уровень убедительности этой рекомендации A при уровне достоверности доказательств 1. Список факторов риска в документе разделён на немодифицируемые и модифицируемые, и он достаточно широк, чтобы покрыть заметную часть взрослого потока поликлиники.
| Немодифицируемые | Модифицируемые |
|---|---|
| Пожилой возраст | Сахарный диабет |
| Исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении) | Артериальная гипертензия |
| Наследственные факторы, в том числе семейный анамнез по ХБП | Дислипопротеидемия, ожирение и метаболический синдром |
| Перенесённое острое повреждение почек | Табакокурение, гиперурикемия, высокое потребление белка |
| — | Аутоиммунные болезни, хроническое воспаление и системные инфекции |
| — | Инфекции и конкременты мочевых путей, обструкция нижних мочевых путей |
| — | Лекарственная токсичность, неалкогольная жировая болезнь печени, беременность |
* Таблица 9 раздела 2 клинических рекомендаций 469_3 (она же таблица 2 раздела 1.2). Строки сгруппированы для компактности, порядок и состав факторов сохранены по документу.
Третье положение отвечает на вопрос, что именно назначать в качестве подтверждения. Для подтверждающей диагностики у пациентов с ХБП, с факторами риска или с подозрением на неё рекомендовано либо определение альбумина в моче вместе с количеством белка в суточной моче, либо определение альбумина в моче вместе с исследованием креатинина мочи и расчётом отношения альбумин/креатинин. Выбор между этими двумя вариантами связан с местом оказания помощи. Отношение в утренней порции целесообразно выполнять в амбулаторной практике, а исследование суточной экскреции — в условиях стационара, и причина в том, что суточный сбор чаще всего портит сам пациент.
Правило работает и в обратную сторону, и это прямо записано в рекомендациях. У пациентов с уже установленной градацией А3–А4 (примерно соответствует суточной протеинурии 0,5 г и выше) для оценки тяжести поражения почек с точки зрения экономии ресурсов следует использовать определение общего белка в суточной моче или отношение общий белок/креатинин в утренней порции. То есть дорогой количественный альбумин показан там, где решается вопрос выявления ранней стадии, а на выраженной протеинурии он не добавляет информации и заменяется более дешёвым методом.
Из этих трёх положений складывается правило отбора, которое лаборатория может записать у себя и вынести на согласование, и формулируется оно через показания, а не через отмену чего-либо. Полоска или общий анализ мочи выполняются как прежде и всем, кому назначены. Отношение альбумин/креатинин добавляется в разовой утренней порции для пациентов с факторами риска ХБП, не реже раза в два года. При выявленной градации А3 отношение альбумин/креатинин заменяется на общий белок/креатинин, а при отрицательной полоске у пациента без факторов риска не добавляется вовсе. Такое правило не сокращает объём помощи и не увеличивает его в разы, оно перенаправляет исследование туда, где оно меняет тактику.
