Анализ на фолиевую кислоту: что показывает и как называется#
Анализ показывает, сколько фолатов (так называют все формы витамина B9, в том числе фолиевую кислоту из таблеток) сейчас в сыворотке крови, и нужен он прежде всего для того, чтобы найти причину макроцитарной анемии, при которой эритроциты крупнее обычного.
Фолаты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов (строительных блоков ДНК) и в превращении гомоцистеина в метионин, поэтому при их нехватке нарушается деление клеток, а гомоцистеин накапливается, и рекомендации Минздрава «Фолиеводефицитная анемия» описывают итог как мегалобластное кроветворение в костном мозге (с крупными незрелыми клетками) и макроцитарную гиперхромную анемию в крови.1 Сывороточный уровень отражает недавнее поступление фолатов с едой и таблетками и меняется быстро, а запас за время жизни эритроцитов показывает отдельный анализ, фолат в эритроцитах.15
Как в анализах обозначается фолиевая кислота
В бланке и в прайсе лаборатории этот анализ называют «Фолиевая кислота», «Фолаты», «Витамин B9», а латиницей Folate или FOL, и всё это один и тот же тест.
Латинские названия взяты из имён самих наборов реагентов: у Roche это Elecsys Folate III с сокращением FOL 3, у Siemens Atellica IM Folate с сокращением Fol.1214 В номенклатуре медицинских услуг Минздрава у анализа два кода: A09.05.080 «Исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови» и A09.05.081 «Исследование уровня фолиевой кислоты в эритроцитах».10 Клинические рекомендации назначают первый из них, сывороточный, а эритроцитарный нужен по особому поводу.12
Кому назначают анализ на фолиевую кислоту
Всем с макроцитарной анемией и при подозрении на дефицит витамина B12, а ещё при нескольких болезнях, при которых фолаты плохо всасываются или их не хватает в питании.
| Повод | Что говорит документ | Документ |
|---|---|---|
| Макроцитарная анемия | Фолаты сдают вместе с B12, общим анализом крови, железом, биохимией, гомоцистеином и прямой пробой Кумбса | КР «Фолиеводефицитная анемия»1 |
| Подозрение на B12-дефицитную анемию | Фолаты сдают вместе с витамином B12 | КР «Витамин-В12-дефицитная анемия»2 |
| Когнитивные расстройства у пожилых | B12 и фолаты всем, чтобы не пропустить излечимую причину | КР «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста»5 |
| Целиакия | В перечне лабораторных исследований, при наблюдении по показаниям | КР «Целиакия»6 |
| Болезнь Крона и язвенный колит | Вместе с B12, цинком и другими витаминами | КР «Болезнь Крона», «Язвенный колит»78 |
| Бариатрическая операция | До операции и при контроле после неё, в составе проверки витаминов и микроэлементов | КР «Ожирение»9 |
Назначает анализ врач, таблица показывает, на какие документы он опирается. КР — клинические рекомендации Минздрава России.
Фолиевая кислота: норма в крови#
Единой нормы фолиевой кислоты в крови нет: интервал задаёт набор реагентов, на котором работает лаборатория, поэтому результат сравнивают с интервалом своего бланка, а нормы четырёх наборов, зарегистрированных в России, собраны в таблице.
| Набор, РУ | Норма, нг/мл | Норма, нмоль/л | На ком установлена | Верхний предел измерения |
|---|---|---|---|---|
| Mindray CL Folate, РЗН 2021/1393211 | 3,20–19,60 | 7,3–44,4* | 268 здоровых, без беременных и кормящих | 20 нг/мл, выше печатается «> 20 нг/мл» |
| Roche Elecsys Folate III, РЗН 2021/1500412 | 3,89–26,8 | 8,83–60,8 | 404 человека 20–65 лет с нормальным гомоцистеином, без беременных и кормящих | 20,0 нг/мл, с разведением до 40,0 |
| Abbott Alinity i Folate, РЗН 2022/1753313 | 3,1–20,5 | 7,0–46,4 | 155 взрослых, кровь натощак, Великобритания | 20,0 нг/мл, выше печатается «> 20.0 ng/mL», можно развести |
| Siemens Atellica IM Folate, РЗН 2021/1443314 | выше 5,38 | выше 12,19 | 370 проб, США; ниже нормы две зоны, они в таблице порогов | 24,00 нг/мл, с разведением до 48,00 |
Норма в инструкциях — интервал, в который попадают 95 из 100 здоровых людей (2,5–97,5-й процентиль). * У Mindray в инструкции только нг/мл, нмоль/л пересчитаны по её коэффициенту 2,266.
Расхождения объясняют сами производители: Mindray пишет, что концентрация фолатов в одной и той же пробе, измеренная наборами разных производителей, может различаться из-за метода, калибровки и специфичности реагента, а Roche, Abbott и Siemens советуют каждой лаборатории проверить интервал на своём населении и при необходимости установить собственный.11121314 Поэтому динамику удобнее смотреть в одной и той же лаборатории, а в последнем столбце видно, что у Mindray верхняя граница нормы почти совпадает с пределом измерения, а у Roche и Abbott даже выше него, так что запись «> 20» в бланке значит только то, что результат вышел за шкалу прибора, а точное число лаборатория получает разведением пробы.
Норма фолиевой кислоты в крови у женщин и у мужчин
У женщин норма фолиевой кислоты та же, что у мужчин: ни один из четырёх наборов не делит интервал по полу.
Женщин в выборки включали, а беременных и кормящих исключали (Mindray и Roche пишут это прямо, Abbott набирал мужчин и небеременных женщин), поэтому к беременности эти интервалы не относятся, и о ней отдельный раздел.111213 Разделение по полу есть только в справочных данных американского обследования населения NHANES 1999–2004 (большая выборка, а не норма набора), которые Roche приводит в своей инструкции: у женщин 4,3–37,3 нг/мл, у мужчин 4,5–32,2 нг/мл, то есть нижняя граница почти одинаковая, а разница только вверху, где о дефиците речи не идёт.12
Норма фолиевой кислоты у ребёнка
Детских норм фолиевой кислоты в инструкциях наборов нет: интервалы установлены на взрослых, и ориентиром для ребёнка служат только справочные данные, которые приводит Roche.
Roche пишет, что концентрация фолатов в сыворотке выше у маленьких детей и с возрастом снижается вне зависимости от пола, а по тому же американскому обследованию у детей 4–11 лет 95 из 100 результатов лежат между 8,6 и 37,7 нг/мл, у подростков 12–19 лет между 5,0 и 27,2 нг/мл.12 Порог дефицита ВОЗ, о котором речь в разделе о низких фолатах, Roche называет применимым ко всем возрастным группам, так что для ребёнка нижняя граница читается так же, как для взрослого.12
Фолиевая кислота в крови 3 или 6: какие единицы в бланке
Число без единиц не читается: 6 нмоль/л — это примерно 2,6 нг/мл, то есть ниже порога дефицита, а 6 нг/мл — обычный результат в пределах нормы любого из четырёх наборов.
Фолаты печатают в нанограммах на миллилитр (нг/мл) или в наномолях на литр (нмоль/л), и переводятся они одним множителем: нг/мл × 2,266 = нмоль/л у Mindray, × 2,27 у Roche и 2,265 у Siemens и Abbott, а обратно Roche предлагает нмоль/л × 0,44 = нг/мл.11121413 В британских рекомендациях встречается ещё и мкг/л, это то же самое, что нг/мл.15 Отсюда ответ на частый вопрос с бланком в руках: 3 нг/мл — это около 6,8 нмоль/л, ниже порога ВОЗ и ниже нижней границы всех четырёх наборов, а 3 нмоль/л — около 1,3 нг/мл, то есть ещё ниже, и где на шкале оказываются оба варианта «шестёрки», показано на схеме в разделе о низких фолатах.
Ошибка единиц в клинических рекомендациях: «4 мг/л»
В действующих рекомендациях Минздрава «Фолиеводефицитная анемия» порог дефицита напечатан как «менее 4 мг/л, при норме 5-9 нг/мл», то есть единица у порога указана как мг/л, а у нормы в той же фразе как нг/мл.
Тот же текст называет пограничным уровень «4-8 мг/л», и снова в миллиграммах.1 Миллиграмм в тысячу раз больше микрограмма, и 4 мг/л соответствовали бы 4000 нг/мл, что в сотни раз выше верхнего предела измерения любого набора из таблицы, поэтому по смыслу порог читается в нг/мл и совпадает с порогом ВОЗ, который разобран ниже. Норма «5-9 нг/мл» из того же документа заметно уже интервалов наборов из таблицы.
Фолиевая кислота повышена: что значит#
Повышенная фолиевая кислота в анализе крови в первую очередь говорит о том, что фолаты недавно поступили с витаминами или едой, ложно высокую цифру даёт гемолиз пробы, а высокие фолаты при низком витамине B12 бывают при B12-дефицитной анемии.
Повышенной считают цифру выше верхней границы интервала в бланке, а запись «> 20» значит только то, что результат вышел за шкалу прибора (последний столбец таблицы норм). Разбирают высокий результат с врачом по трём вопросам, и каждому ниже отведён свой раздел:
- были ли витамины с фолиевой кислотой, поливитамины или добавки с биотином (о витаминах, о биотине);
- сдавали ли кровь натощак и нет ли в бланке отметки о гемолизе (о еде, о гемолизе);
- что показали витамин B12 и MCV в общем анализе крови (высокие фолаты и низкий B12).
Повышенная фолиевая кислота от витаминов и обогащённых продуктов
Фолиевая кислота из таблеток, поливитаминов и обогащённых продуктов поднимает уровень в сыворотке, потому что он отражает недавнее поступление фолатов (что показывает анализ), и высокий результат на таком фоне говорит о приёме, а не о болезни.
У этого есть и обратная сторона: британские рекомендации пишут об опасении, что приём фолатов внутрь перед анализом может замаскировать дефицит и дать ложноотрицательный результат.15 Срока, за который такие витамины отменяют перед анализом, не называют ни инструкции наборов, ни рекомендации, поэтому о них предупреждают врача заранее, и он решает, сдавать ли кровь на их фоне.
Повышенная фолиевая кислота после еды
Если кровь сдали после завтрака, фолиевая кислота может оказаться выше нормы и без витаминов: Abbott прямо пишет, что недавний приём пищи может значительно повысить концентрацию фолата.13
Поэтому производители и требуют брать кровь натощак (о подготовке), а такой результат ничего не говорит ни об избытке, ни о запасах, пока анализ не повторён по правилам.
Ложно высокий результат: гемолиз пробы и биотин
При гемолизе (разрушении эритроцитов в пробирке) фолиевая кислота в сыворотке завышается, потому что внутри эритроцитов фолатов намного больше, чем в сыворотке, и все четыре производителя такую пробу к анализу не допускают или предупреждают о завышении.
Roche пишет, что при гемолизе содержание фолата может значительно повышаться и гемолизированные образцы непригодны, Siemens говорит о значительном повышении, Mindray запрещает использовать гемолизированные пробы, а Abbott добавляет, что ложно высокий результат даёт и сыворотка с оставшимися в ней эритроцитами, если её плохо отцентрифугировали.12141113 Гемолиз — ошибка взятия, перевозки или хранения крови, а не состояние человека, и при отметке о гемолизе в бланке результат по фолатам по инструкциям недостоверен.
Второй источник ложно высокой цифры — биотин (витамин B7, его много в добавках «для волос, кожи и ногтей»), но только на наборе Siemens Atellica: по его инструкции биотин в сыворотке до 50 нг/мл меняет результат не больше чем на 10 %, а выше может дать ложно завышенные фолаты, и тут же приведены цифры: такие добавки могут содержать 5–100 мг биотина, а после приёма 5 мг его концентрация в сыворотке может доходить до 73 нг/мл.14 У Roche влияния биотина не нашли до 1200 нг/мл, а Abbott пишет, что в его анализе нет комплекса биотинилированных антител и риска помех от биотина нет.1213 В наборе Mindray пара биотин – антитела к биотину входит в саму реакцию, а раздела о биотине в его инструкции нет, поэтому о таких добавках лучше сказать в лаборатории при любом наборе.11
Высокие фолаты и низкий B12: почему проверяют витамин B12
Нормальная или высокая фолиевая кислота при низком витамине B12 — типичная картина B12-дефицитной анемии, и рекомендации Минздрава описывают её прямо: фолаты сыворотки при этой анемии в норме или повышены.
Те же рекомендации оговаривают, что встречается и сочетание дефицита обоих витаминов, поэтому высокая фолиевая кислота болезнь не исключает, а при крупных эритроцитах в общем анализе смотрят прежде всего на B12.2 В каком порядке читают оба анализа, разобрано в разделе о фолиевой кислоте и B12, а что значат крупные эритроциты в бланке, объясняет статья о MCV.
Фолиевая кислота повышена у женщин
У женщин причины высокой фолиевой кислоты те же, что у мужчин, и самый очевидный источник — фолиевая кислота, которую рекомендации «Нормальная беременность» назначают за 2–3 месяца до беременности и в первые 12 недель.3
Высокий результат на фоне такого приёма показывает сам приём, а беременность фолаты не повышает, скорее наоборот (о ложно низких фолатах).
Фолиевая кислота повышена у ребёнка
У ребёнка результат выше взрослого интервала бывает и в норме: у маленьких детей фолатов в сыворотке больше, чем у взрослых, поэтому цифру сравнивают со справочными детскими значениями (норма у ребёнка), а уже потом проверяют те же причины, что у взрослых.12
Фолиевая кислота понижена: что значит#
Фолиевая кислота ниже 4 нг/мл (10 нмоль/л) по критерию ВОЗ означает дефицит фолатов, а пограничный результат около этого порога читают вместе с гомоцистеином.
Порог ВОЗ установлен по гомоцистеину (метаболическому признаку нехватки фолатов), и Roche приводит его в своей инструкции, зарегистрированной в России, но порогов у разных документов несколько, и серые зоны у них тоже свои.1216
| Другие пороги фолиевой кислоты в сыворотке | Что значит | Источник |
|---|---|---|
| ниже 3 нг/мл (6,8 нмоль/л) | дефицит по критерию макроцитарной анемии | ВОЗ16 |
| ниже 3,5 нг/мл | как правило, связан с дефицитом | Abbott13 |
| 3,37 нг/мл и ниже | дефицит | Siemens14 |
| 3,38–5,38 нг/мл (7,64–12,19 нмоль/л) | неопределённая зона, подтверждают другими данными | Siemens14 |
| ниже 7 нмоль/л; 7–10 нмоль/л | дефицит; неопределённая зона | британские рекомендации BSH15 |
BSH — Британское общество гематологов (British Society for Haematology), зарубежное руководство.
Ни один из этих документов не ставит диагноз по одной цифре: Abbott пишет, что дефицит фолатов только по их уровню в сыворотке или эритроцитах не диагностируют и обычно нужно дальнейшее обследование, а британские рекомендации называют низкие фолаты признаком, указывающим на дефицит, а не очень чувствительным диагностическим тестом.1315 При этом у Mindray и Abbott нижняя граница нормы (таблица норм) лежит ниже порога ВОЗ, так что результат между ней и порогом бланк покажет нормой, хотя по ВОЗ это уже дефицит, и именно такой результат стоит прочитать вместе с гомоцистеином (ниже).
Причины низкой фолиевой кислоты
Рекомендации Минздрава называют шесть групп причин дефицита фолатов, и у пожилых частая причина — питание, в котором мало сырых овощей.
- Питание: мало сырых овощей, у новорождённых вскармливание козьим молоком.
- Нарушение всасывания: резекция тощей кишки, целиакия, хронические энтериты, амилоидоз, склеродермия, опухоли тощей кишки, хронический алкоголизм.
- Лекарства: аналоги фолиевой кислоты, противоэпилептические средства, барбитураты, противоопухолевые средства и препараты для лечения сахарного диабета.
- Повышенная потребность: беременность, наследственные гемолитические анемии, недоношенность и малый вес при рождении.
- Повышенное потребление фолатов в кишечнике: глистная инвазия и синдром слепой кишки.
- Повышенное выведение при гемодиализе.
Все шесть групп перечислены в рекомендациях «Фолиеводефицитная анемия», и там же сказано, что данных о том, насколько часто дефицит фолатов встречается в России, нет.1 Как читать низкие фолаты вместе с общим анализом крови, где при дефиците растёт MCV и появляется гиперсегментация нейтрофилов, разобрано в статьях о MCV и о нейтрофилах.
Фолиевая кислота понижена у женщин
У женщин низкую фолиевую кислоту дают те же причины, что у мужчин, и к ним добавляются беременность и приём оральных контрацептивов.
Рекомендации «Фолиеводефицитная анемия» относят беременность к состояниям с повышенной потребностью в фолатах,1 а Mindray и Abbott в инструкциях к своим наборам называют среди причин дефицита и беременность, и пероральные контрацептивы.1113 При этом у беременной низкая цифра бывает и ложной (о ложно низких фолатах), а с интервалом бланка её сравнивают с оговорками из раздела о беременности, поэтому о таблетках и о беременности в направлении лучше указать заранее.
Пограничная фолиевая кислота и гомоцистеин
Если фолиевая кислота пограничная, а гомоцистеин высокий, рекомендации Минздрава предлагают расценивать это как дефицит фолатов, а пограничные фолаты при нормальном гомоцистеине дефицит не доказывают.
Гипергомоцистеинемия, по тем же рекомендациям, характерный признак фолиеводефицитной анемии, особенно у людей с распространёнными вариантами генов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR).1 Британские рекомендации уточняют, что гомоцистеин чувствителен к фолатам в нижней части их диапазона, но не специфичен: он зависит ещё от возраста, пола, работы почек, генетики и других витаминов, и требования к его забору очень строгие.15 Норма гомоцистеина и правила его сдачи — в статье о гомоцистеине.
Когда низкая фолиевая кислота бывает ложной
Низкая фолиевая кислота в сыворотке не всегда значит пустые запасы: при болезни почек, при анорексии (потере аппетита), после выпитого алкоголя, при нормальной беременности и на противосудорожных препаратах цифра может оказаться ниже, чем запас в тканях.
Abbott пишет, что у пациентов с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, в том числе на гемодиализе, фолаты в сыворотке могут быть ложно занижены, и низкий результат у них советует подтверждать анализом фолата в эритроцитах.13 Остальные состояния из этого перечня британские рекомендации называют причинами ложно низкой фолиевой кислоты в сыворотке и советуют читать результат только в контексте всей клинической картины.15
Как сдавать анализ на фолиевую кислоту#
Кровь на фолиевую кислоту сдают натощак, о витаминах и лекарствах предупреждают заранее, а пробирку в лаборатории берегут от света.
Анализ на фолиевую кислоту натощак или нет
Натощак: этого требуют Mindray, Roche и Abbott, а сколько часов не есть, в инструкциях и рекомендациях не сказано.
Причина требования — еда сама поднимает фолаты (подробнее).111213 В инструкции Siemens про голодание ничего нет, но правило лаборатории всё равно выполняют, а совет не есть только 2–3 часа, который встречается в памятках, требованию «натощак» из инструкций не соответствует.
Свет, гемолиз и хранение пробы
Пробу на фолаты защищают от света и не допускают гемолиза (почему), а если анализ не сделали сразу, сыворотку держат в холоде по срокам инструкции.
- От света пробу защищают по всем четырём инструкциям, и Abbott поясняет, что свет ускоряет разрушение фолата.13111214
- Mindray даёт на анализ 2 часа, после чего пробу закрывают и хранят до 2 дней при 2–8 °C или до месяца при −20 °C; у Roche 2 часа при 20–25 °C, 48 часов при 2–8 °C и 28 дней при −20 °C, а замораживать оба производителя разрешают только один раз.1112
Метотрексат и лейковорин искажают анализ
У тех, кто получает метотрексат или лейковорин (фолиновую кислоту), анализ на фолаты по набору Roche делать запрещено, а Siemens и Abbott предупреждают, что эти препараты мешают измерению.
Причина одна у всех трёх: фолатсвязывающий белок, на котором построен анализ, реагирует с этими веществами, потому что их молекулы похожи на фолат.121413 Mindray в своих испытаниях заметной перекрёстной реакции с метотрексатом, фолиниевой кислотой и аминоптерином не нашёл, она осталась в пределах 2 %.11 При этом метотрексат сам по себе есть в рекомендациях Минздрава среди препаратов цитостатической терапии, с которыми связан макроцитоз, так что на таком лечении крупные эритроциты не обязательно означают дефицит.1 Биотин и болезнь почек тоже влияют на результат, они разобраны в разделах о биотине и о ложно низких фолатах.
