Кальцитонин: что означает этот анализ и что он показывает#
Кальцитонин — гормон, который вырабатывают парафолликулярные С-клетки щитовидной железы, и анализ на него отвечает в первую очередь на один вопрос: нет ли медуллярного рака щитовидной железы, опухоли из этих клеток, для которой клинические рекомендации называют кальцитонин высокочувствительным и специфичным маркером.
В обмене кальция он работает против паратгормона: секреция растёт, когда кальция в крови становится больше, и падает при его снижении, а сам гормон тормозит разрушение кости и усиливает выведение кальция с мочой.5 Главная его роль по тем же рекомендациям в том, чтобы поддерживать скелет в периоды, когда потребность в кальции очень высокая (рост, беременность и кормление грудью),5 а после удаления щитовидной железы кальцитонин падает ниже порога определения, и неблагоприятных симптомов от этого, по инструкции Siemens, нет.10 Поэтому как показатель обмена кальция его почти не используют, для этого есть кальций крови и паратгормон, а врач назначает кальцитонин ради поиска медуллярного рака.
Клинические рекомендации (КР) Минздрава «Медуллярный рак щитовидной железы» пишут, что как метод диагностики МРЩЖ этот анализ значительно превосходит по чувствительности и специфичности УЗИ и ТАБ (тонкоигольную аспирационную биопсию, прокол узла тонкой иглой), может изменить показания к биопсии и поэтому должен проводиться на первичном этапе обследования.1 Результат печатают в пг/мл (пикограммах на миллилитр), это то же самое, что нг/л, а в пмоль/л его переводят умножением на 0,2926.8
Кальцитонин не путают с прокальцитонином, хотя названия почти одинаковые и в направлении их легко перепутать: прокальцитонин — белок-предшественник, из которого кальцитонин получается после расщепления, и его определяют совсем для другого, в основном при подозрении на тяжёлую бактериальную инфекцию и сепсис, и печатают в нг/мл, то есть в тысячу раз более крупных единицах.6 В номенклатуре медицинских услуг у них разные коды: A09.05.119 у кальцитонина и A09.05.209 у прокальцитонина.19 Чем отличается прокальцитонин и что значит его результат, разобрано в статье о прокальцитонине. С кальцием крови кальцитонин тоже не одно и то же: это гормон, а кальций общий и ионизированный — минерал, уровень которого он помогает регулировать.
Кальцитонин — это онкомаркер или нет
Да, но узкий: он повышается при медуллярном раке, на который приходится около 4–6 % всех случаев рака щитовидной железы, а при папиллярном и фолликулярном раке его делают только для того, чтобы исключить медуллярный.
Эту долю называют рекомендации по медуллярному раку, и они же оговаривают, что там, где УЗИ находит много папиллярных микрокарцином, доля медуллярного падает до 1–3 %.1 В рекомендациях по дифференцированному (папиллярному и фолликулярному) раку кальцитонин стоит в обследовании узла именно с этой целью, а наблюдение после операции у таких пациентов строится на тиреоглобулине.3 Как тиреоглобулин читают до и после операции, разобрано в статье о тиреоглобулине, а почему ни один онкомаркер не работает как скрининг у здорового человека, в статье об онкомаркерах.
Анализ на кальцитонин: для чего сдают и кому назначают#
Анализ на кальцитонин назначают в трёх случаях: при узле в щитовидной железе, при подозрении на наследственный синдром МЭН2 или медуллярный рак у родственников и для наблюдения после операции по поводу медуллярного рака.
| Кому | Что говорят клинические рекомендации | Сила рекомендации |
|---|---|---|
| Узел в щитовидной железе (узловой нетоксический зоб) | Исследовать кальцитонин, чтобы исключить медуллярный рак; входит в критерии качества помощи2 | A, 2 |
| Узел, феохромоцитома или другие признаки синдрома МЭН2 | Исследовать кальцитонин в крови1 | B, 2 |
| Узел у взрослого при обследовании на рак | Кальцитонин, чтобы исключить или подтвердить медуллярный рак3 | C, 4 |
| Ребёнок с подозрением на медуллярный рак | Базальный и стимулированный кальцитонин4 | C, 4 |
| Носитель мутации гена RET умеренного риска | Ежегодное обследование начиная с 5 лет1 | C, 5 |
| После операции по поводу медуллярного рака | Кальцитонин и РЭА через 2–3 месяца, затем раз в 6–12 месяцев1 | C, 5 |
Буква — уровень убедительности рекомендации от A (самый высокий) до C, цифра — уровень достоверности доказательств от 1 (самый надёжный) до 5.
Кальцитонин при узлах щитовидной железы: зачем и как часто сдавать
При узле кальцитонин сдают на первичном этапе обследования, вместе с УЗИ и ТТГ (тиреотропным гормоном), а срока повторного анализа при спокойном узле клинические рекомендации не задают.
Рекомендации «Заболевания и состояния, связанные с дефицитом йода» дают исследованию кальцитонина при узловом зобе высшую силу A при уровне доказательств 2, ставят его в критерии качества рядом с УЗИ и ТТГ, а тиреоглобулин при первичной диагностике узла прямо не рекомендуют.2 Результат влияет на дальнейшие шаги: узел меньше 1 см при кальцитонине выше нормы для своего пола становится показанием к ТАБ, хотя без этого фактора такой узел обычно не прокалывают,3 а при умеренном повышении (меньше 100 пг/мл) к цитологии добавляют кальцитонин в смыве из пункционной иглы.1
Кальцитонин при МЭН2 и медуллярном раке у родственников
Если у человека с медуллярным раком нашли наследственную мутацию в гене RET, рекомендации советуют проверить на неё всех родственников первой линии, и у носителей кальцитонин становится одним из главных ориентиров для сроков операции.
Носителям мутаций умеренного риска рекомендовано ежегодное обследование начиная с 5-летнего возраста, а оперируют их при повышении кальцитонина или появлении опухоли.1 У носителей мутаций высокого риска рекомендации используют порог 40 пг/мл при выборе объёма профилактической операции, и это один из немногих случаев, когда решение принимают по кальцитонину у человека без видимой опухоли.1 Сам синдром МЭН2 включает кроме медуллярного рака феохромоцитому (опухоль надпочечника) и первичный гиперпаратиреоз, поэтому человеку с феохромоцитомой кальцитонин тоже назначают.1
Кальцитонин после операции: как часто сдавать
После операции по поводу медуллярного рака кальцитонин вместе с РЭА (раково-эмбриональным антигеном) сдают через 2–3 месяца, затем раз в 6–12 месяцев, а при ремиссии рекомендации советуют пожизненно оценивать кальцитонин раз в год.
Первый анализ через 2–3 месяца входит в критерии качества помощи.1 Сам гормон после удаления щитовидной железы уходит быстро: по инструкции набора MAGLUMI он начинает падать в течение нескольких часов и часто становится неопределяемым в первые дни, но срок первого контрольного анализа задают рекомендации, и он 2–3 месяца.12 Американская тиреоидологическая ассоциация (ATA) советует определять кальцитонин и РЭА одновременно, а если после операции они определяются, то не реже раза в 6 месяцев, чтобы посчитать время их удвоения.6 Как читать сам РЭА, разобрано отдельно, а динамику кальцитонина рекомендации требуют оценивать одним методом, предпочтительно в одной лаборатории.1
Нужен ли кальцитонин при каждом узле: российские и зарубежные рекомендации расходятся
В России нужен: рекомендации дают ему силу A и включают в критерии качества, а американское руководство ATA 2015 и европейское ETA 2023 (Европейской тиреоидологической ассоциации) не высказываются ни за, ни против рутинного определения при каждом узле.
ATA 2015 присвоила этому вопросу категорию I, то есть доказательств не хватает ни в одну сторону, и оставила решение врачу.6 ETA 2023 считает анализ уместным перед операцией или малоинвазивным лечением узла, при неопределённой цитологии и подозрительной картине на УЗИ, а обязательным при медуллярном раке или МЭН2 у самого человека или в семье.7 Сомнение зарубежных руководств не в том, находит ли кальцитонин медуллярный рак, а в том, стоит ли искать редкую опухоль у каждого человека с узлом, и российские рекомендации решили этот вопрос в пользу анализа, так что при узле в России кальцитонин входит в стандарт первичного обследования.
Анализ на кальцитонин по ОМС
При узле и после операции по поводу медуллярного рака анализ входит в критерии качества помощи, а в номенклатуре медицинских услуг у него свой код A09.05.119 «Исследование уровня кальцитонина в крови».
По критериям качества проверяют помощь, оказанную в системе ОМС (обязательного медицинского страхования): кальцитонин стоит в них при узлах2 и при установлении диагноза дифференцированного рака,3 а после операции по поводу медуллярного рака через 2–3 месяца.1 Отдельной строки с тарифом на него в тарифном соглашении ОМС Волгоградской области на 2026 год нет, хотя РЭА и тиреоглобулин там есть, и в других регионах мы это не проверяли.20
Норма кальцитонина у женщин и у мужчин#
Единой нормы нет: верхнюю границу задаёт набор реагентов, и у зарегистрированных в России наборов она у женщин от 5,3 до 8,8 пг/мл, у мужчин от 8,4 до 12,7 пг/мл (кроме старого ИФА-набора 2019 года с границами 14 и 29 пг/мл), а нижней границы инструкции не ставят, интервал у всех односторонний.
У мужчин кальцитонин выше, чем у женщин, и рекомендации требуют оценивать его с учётом пола, возраста и метода.1 Американское руководство объясняет разницу тем, что масса С-клеток у мужчин больше.6 Своих чисел для мужчин и женщин российские рекомендации не дают, поэтому в таблице ниже стоят интервалы из инструкций наборов, которые лаборатории используют как стартовые. Мы поставляем анализаторы Mindray, и их набор стоит в таблице первым, поэтому оговариваем сразу: его числа не лучше и не хуже соседних, это интервал, который производитель получил на своей выборке из 417 здоровых людей.8
| Набор (метод) | Номер в реестре | Мужчины, пг/мл | Женщины, пг/мл |
|---|---|---|---|
| Mindray, анализаторы серии CL (ИХЛА) | РЗН 2024/22243 | меньше 9,2 | меньше 6,08 |
| Roche Elecsys (ЭХЛА) | РЗН 2018/6744 | до 9,52 | до 6,409 |
| Siemens Atellica IM (ИХЛА) | РЗН 2022/16781 | до 12,69 | до 5,8910 |
| Maccura (ИХЛА) | Г004-00110-00/04716928 | до 11,91 | до 8,7911 |
| Snibe MAGLUMI (ИХЛА) | РЗН 2023/20541 | меньше 9,12 | меньше 6,7012 |
| Lifotronic, анализаторы ECL (ЭХЛА) | Г004-00110-00/02801696 | меньше 9,5 | меньше 6,513 |
| «Лидлаб Амур Кальцитонин» (ИХЛА) | Г004-00110-00/04312899 | до 9,61 | до 6,4514 |
| Алкор Био MagnoLIA (ИХЛА) | РЗН 2024/22829 | до 9,5 | до 6,515 |
| ХЕМА «Кальцитонин-ИФА-Х» (ИФА), старше 14 лет | Г004-00110-00/06218026 | меньше 8,4 | меньше 5,316 |
| ХЕМА «Кальцитонин-ИФА» (ИФА), выпуск 2019 года | РЗН 2019/9194 | до 29,0 | до 14,017 |
ИХЛА — иммунохемилюминесцентный анализ, ЭХЛА — электрохемилюминесцентный, ИФА — иммуноферментный. Каждая инструкция просит лабораторию уточнить интервал на своей популяции, поэтому на бланке число может отличаться от табличного.
Почему у разных лабораторий разная норма кальцитонина
Потому что наборы разных производителей используют разные антитела и разные выборки здоровых людей, и хотя все они откалиброваны по одному международному стандарту ВОЗ 89/620, результаты у них не взаимозаменяемы.
Siemens пишет об этом прямо: результаты её набора не являются взаимозаменяемыми со значениями, полученными по методикам других производителей,10 а Mindray объясняет расхождение различиями в методах анализа, калибровке и специфичности реагентов.8 Наглядно это видно у одного производителя: у старого набора ХЕМА верхняя граница для мужчин 29,0 пг/мл, у нового 8,4 пг/мл, и человек с результатом 15 пг/мл по первому бланку в норме, а по второму выше её почти вдвое, и разница здесь очень заметная.1716 Отсюда правило рекомендаций: динамику кальцитонина смотрят одним методом и предпочтительно в одной лаборатории, так как концентрация, определённая разными методами, может значительно различаться.1
Норма кальцитонина у женщин после 50 и 60 лет
Отдельной нормы для женщин после 50 или 60 лет нет: инструкции дают один интервал для взрослых, а возрастные таблицы есть только для детей, у которых кальцитонин выше, особенно до 3 лет.
Siemens и MagnoLIA набирали здоровых людей от 22 до 65 лет и интервал по возрасту не делили.1015 Инструкция Lifotronic, наоборот, относит постменопаузу к состояниям, при которых кальцитонин обычно снижается,13 то есть повод для тревоги у женщины старшего возраста даёт результат выше общей верхней границы её бланка, а не какая-то особая возрастная норма.
Кальцитонин меньше 2, меньше 1 или ниже 0,5: что это значит
Это норма: запись «меньше» означает, что кальцитонина в пробе очень мало и набор не может назвать его точным числом, и низкого кальцитонина как болезни в рекомендациях нет.
У набора Mindray предел обнаружения 1,0 пг/мл, а предел количественного определения 2,0 пг/мл, поэтому результат ниже двух лаборатория часто печатает как «<2».8 Инструкция ХЕМА «Кальцитонин-ИФА-Х» прямо велит записывать такие пробы как «концентрация ниже 1,0 пг/мл».16 Число вроде «<0,5» на бланке означает только то, что у набора этой лаборатории порог ниже, и после удаления щитовидной железы такой результат и есть ожидаемый.
Кальцитонин повышен: что это значит#
Повышенный кальцитонин не равен раку: смысл результата зависит от того, насколько он выше нормы, и до 100 пг/мл повышение бывает как при медуллярном раке, так и без опухоли, а выше 100 пг/мл вероятность медуллярного рака по клиническим рекомендациям приближается к 100 %.
Кальцитонин выше референса, но ниже 100 пг/мл рекомендации описывают как возможное проявление и МРЩЖ, и С-клеточной гиперплазии (разрастания С-клеток) при других опухолях щитовидной железы и неопухолевых болезнях.1 Что делают дальше, видно по таблице: решение по кальцитонину до и после операции принимают по разным порогам, и путать их нельзя.
| Результат | Что значит по клиническим рекомендациям | Что делают дальше |
|---|---|---|
| Не выше верхней границы на бланке | Повышения нет | Узел обследуют по данным УЗИ и показаниям к ТАБ |
| Выше нормы, но меньше 100 пг/мл, до операции | И медуллярный рак, и С-клеточная гиперплазия без рака; вероятность рака растёт с уровнем (схема ниже)1 | ТАБ узла дополняют кальцитонином в смыве из иглы, может помочь РЭА1 |
| Больше 100 пг/мл, до операции | Вероятность медуллярного рака приближается к 100 %, исключение — редкие опухоли вне щитовидной железы1 | ТАБ как основной метод диагностики при подозрении на МРЩЖ1 |
| Больше 400 пг/мл у человека с медуллярным раком, до операции | Нужно исключить отдалённые метастазы1 | КТ шеи, грудной и брюшной полости или МРТ брюшной полости1 |
| Меньше 10 пг/мл после операции | Биохимическая ремиссия, риск рецидива минимальный1 | Кальцитонин раз в год пожизненно, без других исследований1 |
| После операции не нормализовался, но меньше 150 пг/мл | Наиболее вероятна остаточная опухоль на шее1 | УЗИ шеи1 |
| Больше 150 пг/мл после операции | Возможны отдалённые метастазы, и чем выше кальцитонин, тем их вероятность больше1 | УЗИ шеи, КТ грудной клетки, сцинтиграфия костей, МРТ печени или ПЭТ/КТ1 |
Пороги 100, 400, 10 и 150 пг/мл относятся к базальному кальцитонину в крови, а выбор исследований и их объём определяет лечащий врач.
Какой уровень кальцитонина говорит о раке
Сильнее всего о медуллярном раке говорит уровень выше 100 пг/мл, при котором вероятность приближается к 100 %, а между нормой и 100 пг/мл это вероятность, а не диагноз: 8,3–26 % при 20–50 пг/мл и 25–81 % при 50–100 пг/мл.
Вероятности рекомендации приводят по двум исследованиям, и разброс внутри каждой ступени очень большой: при 50–100 пг/мл рак может оказаться у четверти людей, а может у четырёх из пяти.1 Обе работы считали эти доли у людей с узлами в щитовидной железе, поэтому к человеку без узла, у которого кальцитонин поднят, например, почечной недостаточностью, их переносить нельзя. Европейское руководство ETA 2023 называет пороги, которые отделяют медуллярный рак от других причин повышения: больше 30 пг/мл у женщин и больше 34 пг/мл у мужчин, оговаривая, что на этот порог влияют несколько факторов.7 В российских рекомендациях таких порогов по полу нет, и мы приводим европейские числа как ориентир зарубежного руководства, а не как правило для бланка.
Кальцитонин повышен незначительно: что делают дальше
При небольшом повышении диагноз по одному числу не ставят: при узле к цитологии добавляют кальцитонин в смыве из пункционной иглы, может помочь РЭА в крови, а заодно проверяют причины, которые поднимают кальцитонин без опухоли.
Смыв нужен потому, что одна цитология при медуллярном раке находит его по данным метаанализа в 20–86 % случаев, в среднем в 54 %, а с кальцитонином в смыве выявляемость доходит до 98 %.1 Порогового значения для смыва при этом не установлено, высокий кальцитонин в нём бывает и при С-клеточной гиперплазии, и рекомендации называют интерпретацию такого результата при отрицательной цитологии делом экспертной оценки.1 Если же операция уже была, при стабильных кальцитонине и РЭА исследования можно не повторять, а при росте их повторяют, чтобы найти, где опухоль.1
Сравнивать его с нормой из интернета, а не с интервалом на своём бланке, пересдавать в другой лаборатории и сравнивать числа между собой (наборы невзаимозаменяемы) и откладывать визит к эндокринологу, если повышение есть при узле, потому что рекомендации ставят этот анализ на первичный этап как раз для того, чтобы не пропустить редкую опухоль.
Кальцитонин повышен: причины помимо рака и ложный результат#
Кроме медуллярного рака кальцитонин поднимают С-клеточная гиперплазия, редкие опухоли вне щитовидной железы, почечная недостаточность, гиперпаратиреоз, аутоиммунный тиреоидит, курение, долгий приём ИПП (ингибиторов протонной помпы, например омепразола), беременность и кормление грудью, а часть повышений оказывается ошибкой измерения.
| Причина | Кто её называет |
|---|---|
| С-клеточная гиперплазия при других опухолях щитовидной железы и неопухолевых болезнях | КР «Медуллярный рак»1 |
| Гиперкальциемия, гипергастринемия (избыток гастрина), приём омепразола | КР «Медуллярный рак», в разборе смыва из иглы1 |
| Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, лёгких, тимуса, выделяющие кальцитонин | КР «Медуллярный рак»1 |
| Хроническая почечная недостаточность, гиперпаратиреоз, аутоиммунный тиреоидит, мелкоклеточный и крупноклеточный рак лёгкого, рак простаты, мастоцитоз | ATA 20156 |
| Хронические воспалительные заболевания, лейкозы и миелопролиферативные болезни | Инструкции Mindray и Siemens810 |
| Курение (по Snibe также алкоголь) | Инструкции Roche и Snibe912 |
| Долгий приём блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, ИПП, глюкокортикоидов, бета-блокаторов | Инструкция Snibe12 |
| Беременность и кормление грудью: гормон вырабатывают ещё молочные железы и плацента | КР «Гипопаратиреоз у взрослых»5, инструкции Snibe и Lifotronic1213 |
| Возраст до 3 лет | КР «Медуллярный рак», ATA 201516 |
КР — клинические рекомендации Минздрава, ATA 2015 — руководство Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку, остальное — инструкции наборов из реестра медицинских изделий.
Почечную недостаточность, курение, ИПП и аутоиммунный тиреоидит называют зарубежное руководство и инструкции наборов, а в действующих российских рекомендациях из этого списка есть только омепразол, поэтому мы подписываем каждую причину своим источником. Аутоиммунный тиреоидит обычно видно по антителам к ТПО (тиреопероксидазе), и если они высокие, врач учитывает это при чтении умеренного повышения кальцитонина. Американское руководство отдельно предупреждает, что ложно высокий или ложно низкий кальцитонин бывает при многих болезнях, кроме медуллярного рака.6
Ложный результат: гетерофильные антитела, хук-эффект и биотин
Ложно высокий кальцитонин чаще всего дают гетерофильные антитела (антитела в крови пациента, которые связываются с антителами самого набора), ложно низкий при очень высоком уровне даёт хук-эффект, а у части наборов результат занижает биотин в больших дозах.
- Гетерофильные антитела. По ATA 2015 они дают ложно высокий, реже ложно низкий результат,6 а Mindray отдельно называет HAMA (человеческие антимышиные антитела) у людей, которые получали препараты на основе мышиных моноклональных антител.8 Подозрение возникает, когда высокий кальцитонин не сходится с УЗИ и цитологией, и тогда лаборатория перепроверяет пробу.
- Хук-эффект. При огромной концентрации гормона набор может показать заниженное число,6 и запас у наборов очень разный: у Mindray эффекта нет до 1 000 000 пг/мл, у Maccura до 100 000, у Lifotronic до 20 000, у ХЕМА «Кальцитонин-ИФА-Х» до 10 000 пг/мл.8111316
- Биотин. У набора Siemens биотин до 40 нг/мл меняет результат не больше чем на 10 %, а более высокие концентрации ведут к ложному занижению, и инструкция просит осторожно трактовать результат у тех, кто принимает добавки с биотином.10 У Roche предел устойчивости к биотину выше, 1200 нг/мл,9 но о таких добавках врачу и лаборатории стоит сказать в любом случае.
