| Ситуация | Ориентир | Что это за число |
|---|---|---|
| Взрослый, лаборатория «Гемотест» | 75–125 % | Интервал лаборатории |
| Взрослый, лаборатория «Хеликс» | 83–128 % | Интервал лаборатории |
| Дефицит при беременности | менее 70 % | Порог по рекомендации |
| Целевой уровень при коррекции | 80 % | Порог по рекомендации |
| Целевой уровень при остром тромбозе у беременной | не менее 70 % | Порог по рекомендации |
| Носительство дефицита в популяции | около 0,02 % | Эпидемиология по рекомендации |
| Рост риска венозных осложнений при дефиците | в 5–20 раз | Эпидемиология по рекомендации |
* Две первые строки: референсные интервалы лабораторий на разных тест-системах, обе используют функциональный принцип. Утверждённого норматива за ними нет4: референтные пределы остаются за лабораторией. Код услуги по номенклатуре общий: A09.05.047.
Строки с порогами взяты из акушерских рекомендаций по венозным осложнениям при беременности3: дефицитом там названо снижение активности ниже 70 %, целевым уровнем коррекции считают 80 %, а при остром тромбозе у беременной расчёт ведут от значения не ниже 70 %. Эпидемиологические строки — из рекомендаций по тромбозу глубоких вен2.
Что делает антитромбин III#
Свёртывание опасно не только тем, что может не запуститься, но и тем, что может не остановиться. За торможение отвечает противосвёртывающая система, и антитромбин III служит её главным участником.
Белок синтезируется в печени и сосудистом эндотелии. Он необратимо связывает активированные ферменты каскада и выводит их из игры, удерживая кровь жидкой между эпизодами повреждения сосудов.
Мишеней у него несколько. Кроме тромбина, антитромбин замедляет факторы Xa, IXa и XIa: он работает сразу на нескольких уровнях каскада, не только на финале.
🟡 Чем эта строка отличается от остальных
- Измеряет торможение свёртывания, не его запуск
- Результат в процентах активности от нормальной плазмы
- В базовую четвёрку панели не входит
- Снижение означает риск тромбоза, не риск кровотечения
- Влияет на дозу гепарина, не на диагноз
🔴 Чего показатель не делает
- Не подтверждает наличие тромба
- Не заменяет генетическое тестирование на тромбофилию
- Не оценивает протеины C и S: у них своя роль
- Не отражает эффект прямых оральных антикоагулянтов
- Не годится для скрининга здоровых людей
Рекомендации по тромбозу глубоких вен1 называют тромбофилиями с потерей функции дефицит антитромбина, протеина C и протеина S. Все три наследуются по аутосомно-доминантному типу и вместе составляют 10–15 % семейных тромбофилий, встречаясь примерно у одного человека из пяти тысяч.
Почему без него не работает гепарин#
Это главная причина, по которой строку вообще заказывают. Гепарин не является прямым блокатором тромбина: он лишь усиливает работу антитромбина, связываясь с ним и резко повышая ингибирующую активность.
Формулировка клинических рекомендаций точная1: антитромбин III считают основным ингибитором тромбина, а связывание его с гепарином или гепарансульфатом резко усиливает ингибирующую активность.
Следствие клиническое. Если кофактора мало, добавлять препарат почти бесполезно: усиливать нечего. Пациент получает стандартную дозу, а АЧТВ на неё не отвечает.
| Что видит врач | О чём думает | Что делает |
|---|---|---|
| АЧТВ не растёт на обычной дозе | Возможна нехватка кофактора | Определяет уровень антитромбина |
| Приходится наращивать дозу препарата | Тот же вопрос | Тот же порядок обследования |
| Изменения АЧТВ не соответствуют дозе | Помеха в пробе либо дефицит | Антитромбин, тромбиновое время, анти-Ха-активность |
| Длительная инфузия гепарина | Расход кофактора на терапии | Учитывает снижение как ожидаемое |
| Дефицит подтверждён у беременной | Порог 70 % из рекомендаций | Терапевтические дозы гепарина плюс концентрат |
* Первые две строки соответствуют показанию, которое формулирует лаборатория6: обследование пациентов, организм которых не реагирует обычным образом на гепарин и которым для достижения нужного уровня антикоагуляции требуются большие дозы препарата. Третья строка — из клинических рекомендаций2, где антитромбин определяют при несоответствии изменений АЧТВ вводимой дозе.
Это замкнутый круг, о котором предупреждают обе проверенные лаборатории56: длительное введение гепарина входит в перечень причин снижения показателя. Значит, результат, полученный на фоне терапии, показывает эффект лечения, а исходное состояние пациента он не отражает. Наследственный дефицит по такому результату не диагностируют.
Норма, проценты и два типа дефицита#
Результат выражают в процентах активности относительно пула нормальной донорской плазмы. Сто процентов обозначают среднее по популяции, взятое за точку отсчёта, а идеалом это число не является.
Метод бывает двух видов, и различие принципиально. Функциональный тест меряет способность белка тормозить фермент. Иммунологический тест меряет его количество.
| Тип дефицита | Активность | Количество антигена | Что происходит с белком |
|---|---|---|---|
| Первый тип | Снижена | Снижено | Белок нормальный, но его мало |
| Второй тип | Снижена | Нормальное | Белка достаточно, он дисфункционален |
* Деление приведено по клиническим рекомендациям1: дефицит первого типа означает одномоментное снижение биохимической активности и концентрации антигена, дефицит второго типа: функциональный дефект при нормальной концентрации. Отсюда практическое правило: первым всегда ставят функциональный тест, иначе дефицит второго типа будет пропущен.
Разброс референсных интервалов между лабораториями здесь такой же, как у остальной панели. Нижняя граница различается на восемь процентных пунктов, и результат 78 % в одном бланке подсветится, а в другом нет.
Причина разброса видна в бланках. «Гемотест»5 работает хромогенным методом, «Хеликс»6 клоттинговым, и это разные способы измерить одно свойство. Ни один из них не «правильнее», но шкалы у них не совпадают.
Отсюда обычное правило динамики: сравнивать между собой можно только результаты одной лаборатории. Смена площадки посреди наблюдения даёт «изменение», которого у пациента не было.
Известно более 250 мутаций гена антитромбина, большинство из них миссенс-мутации. Рекомендации2 отмечают редкость гетерозиготного носительства: около 0,02 % популяции. Гомозиготный дефицит в литературе не описан ни разу: за исключением мутаций сайта связывания гепарина, он считается несовместимым с жизнью.
Снижен: наследственный и приобретённый#
Ради снижения анализ обычно и назначают. Причины делятся на две группы: врождённый дефект гена и потеря либо расход белка при заболеваниях.
| Причина | Механизм | Подсказка в анамнезе |
|---|---|---|
| Наследственный дефицит | Мутация гена | Тромбозы в молодом возрасте, семейная история |
| Болезни печени | Нарушен синтез | Цирроз, опухоль, печёночная недостаточность |
| Нефротический синдром | Потеря белка с мочой | Отёки, протеинурия |
| ДВС-синдром и массивный тромбоз | Расход на нейтрализацию ферментов | Критическое состояние, тромбоэмболия |
| Длительная терапия гепарином | Ускоренный расход | Лечение в момент забора |
| Обширные операции, кровопотеря, ожоги | Потребление и потеря | Недавнее вмешательство |
| Большие дозы оральных контрацептивов | Лекарственное влияние | Приём препаратов |
| Третий триместр беременности | Физиологический сдвиг | Срок гестации |
* Перечень собран по каталогам лабораторий «Гемотест»5 и «Хеликс»6. Обратите внимание на последние четыре строки: все они дают снижение у человека без наследственного дефекта. Именно поэтому однократный низкий результат на фоне операции, тромбоза или беременности сам по себе диагнозом тромбофилии не является.
Рекомендации2 относят дефицит естественных антикоагулянтов к тяжёлым формам наследственной тромбофилии, вместе с гомозиготными и комбинированными вариантами мутаций фактора V Лейден и протромбина. Именно у этих пациентов риск повторного тромбоза после отмены антикоагулянтов заметно выше.
Разница в масштабе видна на цифрах. Гетерозиготный дефицит антитромбина повышает относительный риск первого венозного эпизода примерно в 10–30 раз, тогда как гетерозиготная мутация фактора V Лейден повышает его в 3–7 раз.
Повышен: о чём говорит избыток#
Высокий антитромбин пугает пациентов реже, чем низкий, и это опасение обычно напрасно. Самостоятельного клинического значения у него почти нет.
- Длительный приём антагонистов витамина K: варфарина, фениндиона
- Дефицит витамина K
- Острый вирусный гепатит и холестаз
- Панкреатит и другие воспалительные процессы
- Состояние после трансплантации почки
- Менструация и гиперглобулинемия
Первая строка списка объясняет, почему показатель не оценивают у пациента на варфарине: результат отразит терапию. Контроль такого лечения ведут по МНО (международное нормализованное отношение).
Лаборатория связывает повышение уровня с повышенным риском кровотечений, но самостоятельным критерием этот риск не служит. Решение принимают по клинике и по остальной панели.
Антитромбин не связан напрямую ни с одним из тестов базовой четвёрки: он не удлиняет АЧТВ, не меняет протромбиновое время и не влияет на фибриноген. Поэтому в расширенную панель его включают отдельным вопросом, не «за компанию» с остальными.
Когда анализ сдавать нельзя#
У этой строки самые жёсткие требования к моменту забора во всей панели. Сдать её не вовремя означает получить число, которое ничего не значит и вводит в заблуждение.
| Момент | Можно ли исследовать | Основание |
|---|---|---|
| Острый тромбоз | Нет | Тестирование на наследственные тромбофилии в этот период не рекомендуется |
| Первые три месяца антикоагулянтной терапии | Нет | Тот же пункт рекомендаций |
| После венозного эпизода | Через 12 недель | Скрининг на дефицит естественных антикоагулянтов |
| Во время беременности при планировании | Лучше до неё | Беременность влияет на результат тестирования |
| На фоне гормональной терапии | Нет | Условие того же скрининга |
| Спровоцированный тромбоз после операции или травмы | Тестирование не рекомендуется | Вклад провоцирующего фактора превышает вклад генетики |
* Первые две строки передают дословное требование клинических рекомендаций2: не рекомендуется выполнять тестирование на наследственные тромбофилии в период острого тромбоза или в течение трёхмесячного периода антикоагулянтной терапии. Условие «через 12 недель после эпизода, вне антикоагулянтной и гормональной терапии» задано акушерскими рекомендациями3.
Есть и обратная сторона вопроса: кому анализ показан. Акушерские рекомендации3 называют планирование беременности у женщин с венозным эпизодом в анамнезе, возникшим без большого фактора риска. Здоровой беременной при этом скрининг гемостаза не показан, и почему именно — разобрано в статье про коагулограмму при беременности.
В этом обследовании антитромбин идёт не один: вместе с ним определяют протеины C и S, мутацию фактора V Лейден, полиморфизм протромбина, антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт.
